近年来随着新药的快速发展，越来越多的2.3类改良型新药（含有已知活性成分的新复方制剂）立项研发，因复方制剂组分较多，其杂质研究较单方制剂更为复杂。

从杂质种类角度出发，杂质一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，其中有机杂质可继续分为一般有机杂质与毒性有机杂质；无机杂质、残留溶剂和毒性有机杂质可根据ICHQ3D、ICHQ3C及ICHM7和日均摄入量进行研究和控制。

本文重点阐述一般有机杂质的研究思路，并根据ICHQ3B从杂质类别与限度、杂质定性及归属两个方面分析复方制剂中的杂质。

一般来说，复方制剂质量标准中有关物质包括以下4个方面：（1）每种特定的、已鉴定的降解产物，即特定的已知杂质；（2）每种特定的未鉴定的降解产物，即特定的未知杂质；（3）任何不大于鉴定限度的非特定杂质，即其他单个杂质；（4）降解产物总量；需要结合各主药的每日最大剂量并根据ICHQ3B进行研究和控制。

对于特定的已知杂质，可通过结构判断杂质归属，并根据相应主药的规格以计算杂质含量；对于杂质总量，可根据归属于相应组分的杂质进行加和计算，但由于复方制剂中不同主药规格的差异，来源不确定的未知杂质若分别按照不同主药计算可能出现合格与不合格的差异，因此，质量标准中对于未知杂质的研究控制就十分重要了。

针对此问题，作者查阅了多个复方制剂的质量标准，有如下两种主流质控思路可供参考：

（1） 对于研究充分的复方制剂，可将供试品溶液中的未知杂质，按照其中较小规格的主药进行计算，此方法控制更严格，缬沙坦氨氯地平片进口注册标准（标准号：JX20120250）即采用此方式。

（2） 对于成分复杂的复方制剂，可在质量标准中采用相关技术手段（如紫外光谱对比等）以确定未知杂质归属后再进行计算，此方法控制更科学，奥美沙坦氨氯地平片注册标准（标准号：YBH01832018）即采用此方式。

同时，CDE电子刊物《化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点》中也提到其他诸多质控思路，如：（1）复方制剂中各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药的杂质进行研究；（2）复方制剂中各主药含量相差较大，但稳定性均较好，可主要针对含量较大的主药进行杂质研究；（3）对（双）多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同主药组分简单地分离，可参照各主药单方制剂的杂质检查方法分别进行研究；（4）对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。

总体来说，需要结合各复方制剂的实际情况，综合考虑选择较为科学的方式控制有关物质。

根据ICHQ3B复方制剂中重点关注降解产物，即（1）各主药本身的降解产物（2）不同主药之间相互作用产生的杂质（3）不同主药与赋形剂相互作用产生的杂质。如氯沙坦钾-氢氯噻嗪复方片剂在生产及储存中，由原料药带入的有关物质为氯噻嗪（CTZ）和氢氯噻嗪（HCTZ）4位N-H与7位磺胺上的H以亚甲基相联而组成的HCTZ-CH2-HCTZ，而氯沙坦钾及HCTZ还可降解产生其他4种杂质。又如布洛芬-可待因复方片剂，因两种主药之间的相互作用，会产生布洛芬-可待因酯这一特殊杂质。

对于复方制剂中可能存在的杂质进行预测分析时，应首先通过查阅复方制剂中各原料药的相关文献，了解原料药中可能存在的杂质，从而推测复方制剂中的杂质；其次，对各原料药的化学结构、理化性质进行分析，并结合其生产工艺和制剂过程及贮藏条件，再推测可能因降解而产生的杂质；同时应结合相关实验以具体数据进一步确认杂质归属。

在研究建立了可行的HPLC方法，对复方制剂中各主药、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、复方制剂分别进行光、热、湿影响因素试验和长期、加速稳定性试验，测定试验前后样品的HPLC图谱并进行比较分析，明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物，通过HPLC保留时间对复方制剂中的降解产物进行归属。若通过HPLC保留时间仍无法判断杂质归属，可进一步再采用LC-MS/MS等方式检测分子量和分子离子峰等确定杂质结构，通过特征官能团和特征元素以确认杂质归属。

综上所述，复方制剂中的杂质归属研究至关重要，确定杂质归属后，方可采用较为科学的检测方法和限度，以更好的控制有关物质。复方制剂研究过程中，同时还要注意观察样品外观性状、主药含量等其他关键质量属性，并与杂质检查结果相互印证，以更好的控制产品质量。

主要参考文献：

1. 《化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点》（作者：李志万）

2. 《化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路》（作者：张玉琥）

3. 《复方制剂中有关物质的定性归属方法》（作者：张震）

4. 《现有国家药品标准中复方制剂杂质控制的现状和思考》（作者：张启明）

5. 《化学药物复方制剂中杂质的检查与控制》（作者：练富林）